DeepMind 預告下代 AlphaFold：拓展至 DNA 與藥物小分子預測

如果你把蛋白質想像成一把複雜的鎖，那治病的藥分子就是配在上面的鑰匙。以前的 AlphaFold 哪怕再厲害，也基本只是把鎖本身的形狀描摹出來，至於鑰匙怎麼插進去、邊上有沒有其他零件卡著，依然全憑猜。

Google DeepMind 和專注於藥物研發的子公司 Isomorphic Labs 公佈了下一代 AlphaFold 的最新研發進展。這個新模型不再只盯著蛋白質單鏈，而是把預測範圍擴大到了小分子配體、DNA 與 RNA 核酸，以及發生翻譯後修飾的複雜生物分子。

DeepMind 表示，新模型目前已經能對蛋白質資料庫中幾乎所有的分子類別進行結構預測，並且頻繁達到原子級別的精度。

扔掉柺杖，直接做全原子預測

製藥行業以往預測小分子配體和蛋白質怎麼結合，主要依賴分子對接方法。這種傳統工具有個硬傷，就是必須先有一個固定的蛋白質參考結構，而且科學家還得提前圈出配體可能鑽進去的結合口袋。

新版 AlphaFold 打破了這個限制。它不僅在預測精度上超過了公開報道的頂級對接方法，而且完全不需要預設的蛋白質剛性結構，也不需要提前指定結合口袋的位置。這意味著，哪怕面對以前從未解析過空間結構的新蛋白質，它也能直接上手預測。

更關鍵的地方在於聯合建模。新模型能把所有原子的空間座標放在一起算，把蛋白質和核酸在相互碰撞接觸時的天然柔性完全表現出來，而這是傳統對接技術根本做不到的。

從官方給出的測試案例看，新模型在抗癌靶點 KRAS 的共價配體三元複合物、臨床抗癌分子 PORCN 以及脂質激酶抑制劑 PI5P4Kγ 上，預測出的空間形態都和冷凍電鏡或晶體實驗測出來的結果高度重合。此外，它還能精準預測新型基因編輯工具 CasLambda 與 RNA 和 DNA 糾纏在一起的三元複合體。

為什麼重要

從使用者和研究者的角度看，這套工具直擊藥物研發的核心痛點。全世界有 190 多個國家的 140 萬科學家用過此前的 AlphaFold 資料庫，但大多數人拿它做藥時，依然要把預測結構匯入別的軟體去算小分子對接。新模型如果開放，藥物化學家在電腦裡就能一步到位完成靶點與小分子的結合模擬，那些以前因為結構太軟、找不到固定結合口袋的難搞靶點，現在有了低成本篩選的可能。

對整個行業來說，這代表 AI 製藥正從靜態的看圖識結構，跨入動態的分子間相互作用時代。Isomorphic Labs 已經在拿它開發真正的治療管線，這會倒逼傳統計算化學軟體公司加速轉型，單純靠老舊物理場演算法打天下的商業軟體將面臨巨大壓力。

我們認為 DeepMind 這一步走得極其精準。它沒有繼續在蛋白質純摺疊這種已經解決大半的學術賽道上刷分，而是直接切入生物反應網路中最複雜的介面相互作用。不過看起來隱患也擺在眼前：分子在電腦裡咬合得再完美，也無法直接等同於人體內的成藥性，吸收、代謝、毒性這些髒活累活 AI 目前還算不透。模型算出的漂亮三維構象，最終能把新藥研發的臨床成功率拉高多少，還得看後續溼實驗的資料說話。