DeepMind 预告下代 AlphaFold：拓展至 DNA 与药物小分子预测

如果你把蛋白质想象成一把复杂的锁，那治病的药分子就是配在上面的钥匙。以前的 AlphaFold 哪怕再厉害，也基本只是把锁本身的形状描摹出来，至于钥匙怎么插进去、边上有没有其他零件卡着，依然全凭猜。

Google DeepMind 和专注于药物研发的子公司 Isomorphic Labs 公布了下一代 AlphaFold 的最新研发进展。这个新模型不再只盯着蛋白质单链，而是把预测范围扩大到了小分子配体、DNA 与 RNA 核酸，以及发生翻译后修饰的复杂生物分子。

DeepMind 表示，新模型目前已经能对蛋白质数据库中几乎所有的分子类别进行结构预测，并且频繁达到原子级别的精度。

扔掉拐杖，直接做全原子预测

制药行业以往预测小分子配体和蛋白质怎么结合，主要依赖分子对接方法。这种传统工具有个硬伤，就是必须先有一个固定的蛋白质参考结构，而且科学家还得提前圈出配体可能钻进去的结合口袋。

新版 AlphaFold 打破了这个限制。它不仅在预测精度上超过了公开报道的顶级对接方法，而且完全不需要预设的蛋白质刚性结构，也不需要提前指定结合口袋的位置。这意味着，哪怕面对以前从未解析过空间结构的新蛋白质，它也能直接上手预测。

更关键的地方在于联合建模。新模型能把所有原子的空间坐标放在一起算，把蛋白质和核酸在相互碰撞接触时的天然柔性完全表现出来，而这是传统对接技术根本做不到的。

从官方给出的测试案例看，新模型在抗癌靶点 KRAS 的共价配体三元复合物、临床抗癌分子 PORCN 以及脂质激酶抑制剂 PI5P4Kγ 上，预测出的空间形态都和冷冻电镜或晶体实验测出来的结果高度重合。此外，它还能精准预测新型基因编辑工具 CasLambda 与 RNA 和 DNA 纠缠在一起的三元复合体。

为什么重要

从用户和研究者的角度看，这套工具直击药物研发的核心痛点。全世界有 190 多个国家的 140 万科学家用过此前的 AlphaFold 数据库，但大多数人拿它做药时，依然要把预测结构导入别的软件去算小分子对接。新模型如果开放，药物化学家在电脑里就能一步到位完成靶点与小分子的结合模拟，那些以前因为结构太软、找不到固定结合口袋的难搞靶点，现在有了低成本筛选的可能。

对整个行业来说，这代表 AI 制药正从静态的看图识结构，跨入动态的分子间相互作用时代。Isomorphic Labs 已经在拿它开发真正的治疗管线，这会倒逼传统计算化学软件公司加速转型，单纯靠老旧物理场算法打天下的商业软件将面临巨大压力。

我们认为 DeepMind 这一步走得极其精准。它没有继续在蛋白质纯折叠这种已经解决大半的学术赛道上刷分，而是直接切入生物反应网络中最复杂的界面相互作用。不过看起来隐患也摆在眼前：分子在电脑里咬合得再完美，也无法直接等同于人体内的成药性，吸收、代谢、毒性这些脏活累活 AI 目前还算不透。模型算出的漂亮三维构象，最终能把新药研发的临床成功率拉高多少，还得看后续湿实验的数据说话。