Salesforce 研發語言模型 ProGen：從零設計人造蛋白質，活性媲美天然進化

大家還在用大語言模型寫郵件、改程式碼，Salesforce 卻拿它去幹大自然花了幾百萬年才幹成的事：從零造出有生命的蛋白質。

來自 Salesforce Research、加州大學舊金山分校（UCSF）和伯克利分校的研究團隊，在《自然-生物技術》雜誌上發表了一項成果。他們把大語言模型應用到生物學底層，成功合成了能夠殺死細菌的全新人造蛋白質。

把胺基酸當成單詞來讀

高中生物課教過，蛋白質是由 20 種胺基酸像鏈條一樣串起來的複雜分子，鏈條怎麼排，決定了它摺疊成什麼形狀，以及有什麼功能。

Salesforce 研究員 Nikhil Naik 的思路很直接：既然文字是一個個單詞串成句子，蛋白質不就是一個個胺基酸串成的大分子嗎？

研究團隊找來名為 ProGen 的模型，把 2.8 億個天然蛋白質序列當成語料餵給它。模型不用去硬啃複雜的量子物理或三維幾何，只管學習上下文規律，猜測下一個最合理的胺基酸是什麼。

為了防止 AI 胡言亂語拼出沒有生物活性的亂碼，團隊設定了校驗規則，並讓它專門針對抗菌蛋白這個領域進行定向寫作。

序列變了三成，但真能殺死大腸桿菌

AI 在電腦裡把序列寫出來了，拿到真實世界裡到底能不能用？團隊在實驗室裡人工合成了 100 種 AI 設計的蛋白質分子。

測試結果相當驚人。有 66 個分子表現出了正常的化學催化活性，作用方式很像雞蛋清和人唾液中天然存在的溶菌酶。Salesforce 整體測算下來，ProGen 設計的分子有 73% 具備生物功能，而對照組天然蛋白質的比例只有 59%。

研究人員隨後挑出活性最強的 5 個分子，直接扔進大腸桿菌群裡。結果其中 2 個分子乾淨利落地瓦解了細菌的細胞壁，把細菌徹底殺死。

用 X 射線進一步檢測分子結構時，連研究人員自己都嚇了一跳。這些人工蛋白的胺基酸序列和自然界已有蛋白質的相似度甚至只有 70%，等於有三成都換了全新的排列。

但從三維結構上看，它們卻摺疊得跟天然蛋白質幾乎一模一樣。UCSF 研究員 James Fraser 打了個比方：這東西看著像鴨子，叫聲像鴨子，X 射線一拍，發現它走起路來還真是隻鴨子。

為什麼重要

大自然演化出一種好用的蛋白質，往往需要在漫長的地質年代裡通過無數次隨機突變。現在 ProGen 證明，生成式 AI 完全可以在幾秒鐘內跳過自然演化的漫長等待，直接生成滿足特定功能需求的分子。

我們覺得這項研究最聰明的地方，在於巧妙避開了目前結構生物學中最讓人頭疼的「逆向摺疊」難題。團隊沒有去硬算極其龐大的原子引力場，而是把三維世界降維成一維的語法預測，結果模型自己摸索出了演化的深層語法。

這給生物製藥打開了極大的想像空間。Salesforce 已經在探索用它尋找類風溼性關節炎、多發性硬化症的候選藥物分子，未來針對耐藥超級細菌或者全新病毒，我們可能只需要給 AI 下一段提示詞。

不過也別高興得太早。正如參與研究的 Profluent 創始人 Ali Madani 所指出的，AI 可以在電腦裡一口氣吐出幾百萬個分子，但真正要把它們合成出來、放進活體細胞裡做測試，依然需要耗費大量的實驗時間和資金成本。

現在的藥企如果想入局，瓶頸已經從「怎麼設計新結構」，徹底轉向了「如何快速且低成本地做溼實驗驗證」。