MIT 用生成式 AI 設計全新抗生素：可殺滅耐藥淋病菌與 MRSA

面對越來越兇險的超級細菌，過去幾十年來，人類在藥架上翻來翻去，拿出來的幾乎都是老抗生素的微調版。

但這套修修補補的打法快不管用了。全球每年有將近 500 萬人因為耐藥菌感染喪命，而細菌進化的速度，遠比藥廠翻箱倒櫃找新藥快得多。

MIT 的 James Collins 團隊在《Cell》上交出了一份新答卷。他們不再侷限於已有的化學分子庫，而是讓生成式 AI 憑空造分子，設計出了超過 3600 萬種全新化合物，並在小鼠實驗中成功幹掉了耐藥淋球菌和超級耐藥金黃色葡萄球菌。

專挑沒見過的靶點下手

在此之前，Collins 團隊曾用 AI 篩選現有化合物庫，找到了 halicin 和 abaucin 兩種明星候選藥。但已有化合物庫的範圍終究有限，要想徹底打破耐藥性，必須去人類沒探索過的化學空間找答案。

研究團隊的第一招是片段引導。他們先整理了約 4500 萬個由碳、氮、氧、氟、氯、硫等 11 種原子組成的化學片段，用模型篩掉對人體細胞有毒性、以及長得像現有抗生素的片段，最終鎖定了一個代號為 F1 的核心結構。

接著，他們把 F1 交給兩個生成式 AI 演算法。一個叫 CReM，負責在 F1 基礎上添磚加瓦或增刪原子；另一個叫 F-VAE，靠學習超百萬分子的修改規律來自由搭積木。兩個演算法一口氣生成了大約 700 萬個包含 F1 的候選分子。

團隊從表現最好的 1000 個分子裡挑選了 80 個嘗試人工合成，最終合成出兩個。其中代號為 NG1 的分子表現亮眼，不僅在培養皿和小鼠模型中強力殺死了耐藥淋球菌，還鎖定了細菌外膜合成中的全新靶點蛋白 LptA。細菌外膜一壞，整個病菌直接瓦解。

拿掉限制，讓演算法自己造藥

第二招更徹底，研究人員去掉了片段限制，只給演算法設定基本的化學物理規則，讓 CReM 和 VAE 自由發揮，目標直指超級耐藥金黃色葡萄球菌 MRSA。

這一放手，演算法一口氣生成了超過 2900 萬種分子。經過同樣的毒性和抗菌活性多輪篩選後，團隊鎖定了 90 個候選分子，並在實驗室成功合成了 22 個。

測試結果顯示，其中 6 種分子展現出極強的殺菌能力。最頂尖的候選物 DN1 成功清除了小鼠皮膚上的 MRSA 感染。和 NG1 類似，它也是通過破壞細菌細胞膜致死，但作用機制更加廣泛，並不侷限於單一蛋白。

目前，非營利機構 Phare Bio 已經介入，正聯手團隊對 NG1 和 DN1 進行藥物化學修飾，推進臨床前研發。團隊還打算把這套方法搬去對付結核分枝桿菌和銅綠假單胞菌。

為什麼重要

這篇研究最驚豔的地方，不是又找出了兩個抗菌分子，而是徹底驗證了用生成式 AI 開拓化學未知疆域的可能。過去藥企做抗生素研發就像在已知字典裡找同義詞，而 MIT 這次直接創造了全新的單詞和語法，從源頭上切斷了耐藥菌對老藥機制的熟悉度。

但這份成果也暴露了一個非常現實的行業死穴：合成瓶頸。AI 可以輕鬆在大腦裡暢想 3600 萬個分子，可當團隊挑選 80 個高分分子去合成時，化學合成商竟然只能做出 2 個。換句話說，演算法畫出的絕大多數圖紙，目前在物理世界裡連搭積木都很難搭出來。

我們認為，這標誌著 AI 製藥正在從早期的虛擬篩選，邁向真正意義上的從頭設計。但對於普通患者來說，這兩款藥要真正擺上貨架，還得跨過合成工藝最佳化、安全性驗證和漫長的人體臨床。現在談治癒超級細菌還為時尚早，可這場人類對決耐藥菌的競賽，天平終於有了向技術傾斜的跡象。