Google 釋出 AlphaGenome：1 Mb 超長序列預測，破譯非編碼 DNA 密碼

人類基因組裡超過 98% 的區域都不負責編碼蛋白質，生物學界過去甚至戲稱它們是「垃圾 DNA」。但正是這些非編碼區的細微變異，往往像隱形的調控開關，悄悄決定著基因什麼時候開啟、怎麼剪接、甚至如何誘發癌症。

長久以來，計算生物學面臨一個讓人頭疼的「不可能三角」：要麼模型只能看懂幾千個鹼基對的超短序列，雖然能精細到單個鹼基，卻看不到遠處的調控元件；要麼能把輸入範圍拉大到幾十萬個鹼基，預測精度卻不得不降格成幾十個甚至上百個鹼基的模糊色塊，像打了馬賽克。

發表在《Nature》上的一項研究帶來了新突破：統一 DNA 序列模型 AlphaGenome。它直接將輸入序列長度拉到了 100 萬個鹼基對（1 Mb），同時將預測精度做到了單鹼基對級別，並能一口氣跨越 11 個模態輸出預測結果。

吞下 1 Mb 序列，不打馬賽克

AlphaGenome 最硬核的提升，在於打破了以往序列長度和預測解析度之間的妥協。

為什麼 1 Mb 的上下文長度這麼重要？因為在人體基因組中，大約 99% 已經過驗證的增強子與基因配對，彼此之間的距離都在 1 Mb 範圍之內。看不夠長，AI 根本不知道遠方的調控元件在對當前的基因做什麼。

以往像 SpliceAI、BPNet 這類專用模型，雖然能達到單鹼基精度，但輸入長度往往限制在 10 kb 以內；而像 Enformer 和 Borzoi 這種能看幾十萬鹼基的大模型，解析度卻被稀釋到了 32 甚至 128 個鹼基大小的區間，很難精確定位剪接位點或轉錄因子的足跡。

AlphaGenome 採用類 U-Net 架構，把卷積層和 Transformer 結合在一起，前者抓取區域性的精細特徵，後者捕捉遠距離的長程依賴。團隊通過在 8 臺互聯的 TPU v3 上實現序列並行，在整整 1 Mb 的輸入序列上完成了單鹼基解析度訓練。

它不僅能生成一維的基因組軌道，還能生成二維嵌入表示，用來預測染色質的三維接觸圖譜。

一個模型頂十個，打贏 25 項基準測試

除了看得長且準，AlphaGenome 的另一個絕活是全模態統一。

人類和小白鼠的基因組資料都在它的學習範圍內。模型可以同時預測多達 5930 個人類和 1128 個小鼠的基因組軌道，涵蓋基因表達、轉錄起始、染色質可及性、組蛋白修飾、轉錄因子結合、三維染色質構象，以及複雜的剪接位點和剪接接頭預測。

過去，生物學家如果要分析一個變異，可能得先用 SpliceAI 算剪接，再換 Orca 算三維構象，各模型的輸入格式和評價標準七零八落。而且更尷尬的是，以往的通用模型在單項任務上通常打不過垂直小模型。

AlphaGenome 打破了這個定律。在基準評測中，它在 24 項基因組軌道預測任務中贏了 22 項；在 26 項變異效應預測任務中，拿下 25 項第一，直接比肩或超越了外界最強的各類專用模型。

在具體的臨床案例測試中，AlphaGenome 單憑跨模態聯合打分，就精確復原了 TAL1 癌基因附近臨床致病變異的作用機制。

為什麼重要

我們認為，AlphaGenome 最大的價值，在於它終於把基因組功能預測從「拼積木」時代推進到了「大一統」時代。

對於做生物醫學研究和臨床分析的人員來說，以往篩查非編碼區致病變異不僅工具繁瑣，而且往往顧此失彼：看了轉錄水平的變化，卻漏了它其實是通過遠端改變染色質三維摺疊來起作用的。AlphaGenome 讓科研人員輸入一段序列，就能在同一個座標系下把 11 種分子機制翻個底朝天，排查罕見病和腫瘤致病靶點的效率將大幅提升。

對 AI 行業本身而言，這一步走得極其紮實。它證明了 Transformer 搭配長序列並行，不僅在文本大模型上管用，在高度複雜的生物語言裡同樣能啃下硬骨頭。過去大模型在垂直領域「博而不精」的頑疾，在計算生物學場景下被成功翻盤。

不過在落地層面，隱患和門檻依然明顯。訓練 1 Mb 上下文並在多模態上輸出單鹼基級別的資料，算力開銷非常昂貴，普通實驗室想要本地部署或微調難度極高。論文提到團隊提供了預測工具，這能在一定程度上降低門檻；但面對真實臨床環境裡複雜的組織特異性和表觀遺傳差異，預測結果如何高效轉化為可驗證的藥物靶點，依然需要溼實驗走漫長的驗證路程。