Salesforce 研发语言模型 ProGen：从零设计人造蛋白质，活性媲美天然进化

大家还在用大语言模型写邮件、改代码，Salesforce 却拿它去干大自然花了几百万年才干成的事：从零造出有生命的蛋白质。

来自 Salesforce Research、加州大学旧金山分校（UCSF）和伯克利分校的研究团队，在《自然-生物技术》杂志上发表了一项成果。他们把大语言模型应用到生物学底层，成功合成了能够杀死细菌的全新人造蛋白质。

把氨基酸当成单词来读

高中生物课教过，蛋白质是由 20 种氨基酸像链条一样串起来的复杂分子，链条怎么排，决定了它折叠成什么形状，以及有什么功能。

Salesforce 研究员 Nikhil Naik 的思路很直接：既然文字是一个个单词串成句子，蛋白质不就是一个个氨基酸串成的大分子吗？

研究团队找来名为 ProGen 的模型，把 2.8 亿个天然蛋白质序列当成语料喂给它。模型不用去硬啃复杂的量子物理或三维几何，只管学习上下文规律，猜测下一个最合理的氨基酸是什么。

为了防止 AI 胡言乱语拼出没有生物活性的乱码，团队设定了校验规则，并让它专门针对抗菌蛋白这个领域进行定向写作。

序列变了三成，但真能杀死大肠杆菌

AI 在电脑里把序列写出来了，拿到真实世界里到底能不能用？团队在实验室里人工合成了 100 种 AI 设计的蛋白质分子。

测试结果相当惊人。有 66 个分子表现出了正常的化学催化活性，作用方式很像鸡蛋清和人唾液中天然存在的溶菌酶。Salesforce 整体测算下来，ProGen 设计的分子有 73% 具备生物功能，而对照组天然蛋白质的比例只有 59%。

研究人员随后挑出活性最强的 5 个分子，直接扔进大肠杆菌群里。结果其中 2 个分子干净利落地瓦解了细菌的细胞壁，把细菌彻底杀死。

用 X 射线进一步检测分子结构时，连研究人员自己都吓了一跳。这些人工蛋白的氨基酸序列和自然界已有蛋白质的相似度甚至只有 70%，等于有三成都换了全新的排列。

但从三维结构上看，它们却折叠得跟天然蛋白质几乎一模一样。UCSF 研究员 James Fraser 打了个比方：这东西看着像鸭子，叫声像鸭子，X 射线一拍，发现它走起路来还真是只鸭子。

为什么重要

大自然演化出一种好用的蛋白质，往往需要在漫长的地质年代里通过无数次随机突变。现在 ProGen 证明，生成式 AI 完全可以在几秒钟内跳过自然演化的漫长等待，直接生成满足特定功能需求的分子。

我们觉得这项研究最聪明的地方，在于巧妙避开了目前结构生物学中最让人头疼的「逆向折叠」难题。团队没有去硬算极其庞大的原子引力场，而是把三维世界降维成一维的语法预测，结果模型自己摸索出了演化的深层语法。

这给生物制药打开了极大的想象空间。Salesforce 已经在探索用它寻找类风湿性关节炎、多发性硬化症的候选药物分子，未来针对耐药超级细菌或者全新病毒，我们可能只需要给 AI 下一段提示词。

不过也别高兴得太早。正如参与研究的 Profluent 创始人 Ali Madani 所指出的，AI 可以在电脑里一口气吐出几百万个分子，但真正要把它们合成出来、放进活体细胞里做测试，依然需要耗费大量的实验时间和资金成本。

现在的药企如果想入局，瓶颈已经从「怎么设计新结构」，彻底转向了「如何快速且低成本地做湿实验验证」。