Google 发布 AlphaGenome：1 Mb 超长序列预测，破译非编码 DNA 密码

人类基因组里超过 98% 的区域都不负责编码蛋白质，生物学界过去甚至戏称它们是「垃圾 DNA」。但正是这些非编码区的细微变异，往往像隐形的调控开关，悄悄决定着基因什么时候开启、怎么剪接、甚至如何诱发癌症。

长久以来，计算生物学面临一个让人头疼的「不可能三角」：要么模型只能看懂几千个碱基对的超短序列，虽然能精细到单个碱基，却看不到远处的调控元件；要么能把输入范围拉大到几十万个碱基，预测精度却不得不降格成几十个甚至上百个碱基的模糊色块，像打了马赛克。

发表在《Nature》上的一项研究带来了新突破：统一 DNA 序列模型 AlphaGenome。它直接将输入序列长度拉到了 100 万个碱基对（1 Mb），同时将预测精度做到了单碱基对级别，并能一口气跨越 11 个模态输出预测结果。

吞下 1 Mb 序列，不打马赛克

AlphaGenome 最硬核的提升，在于打破了以往序列长度和预测分辨率之间的妥协。

为什么 1 Mb 的上下文长度这么重要？因为在人体基因组中，大约 99% 已经过验证的增强子与基因配对，彼此之间的距离都在 1 Mb 范围之内。看不够长，AI 根本不知道远方的调控元件在对当前的基因做什么。

以往像 SpliceAI、BPNet 这类专用模型，虽然能达到单碱基精度，但输入长度往往限制在 10 kb 以内；而像 Enformer 和 Borzoi 这种能看几十万碱基的大模型，分辨率却被稀释到了 32 甚至 128 个碱基大小的区间，很难精确定位剪接位点或转录因子的足迹。

AlphaGenome 采用类 U-Net 架构，把卷积层和 Transformer 结合在一起，前者抓取局部的精细特征，后者捕捉远距离的长程依赖。团队通过在 8 台互联的 TPU v3 上实现序列并行，在整整 1 Mb 的输入序列上完成了单碱基分辨率训练。

它不仅能生成一维的基因组轨道，还能生成二维嵌入表示，用来预测染色质的三维接触图谱。

一个模型顶十个，打赢 25 项基准测试

除了看得长且准，AlphaGenome 的另一个绝活是全模态统一。

人类和小白鼠的基因组数据都在它的学习范围内。模型可以同时预测多达 5930 个人类和 1128 个小鼠的基因组轨道，涵盖基因表达、转录起始、染色质可及性、组蛋白修饰、转录因子结合、三维染色质构象，以及复杂的剪接位点和剪接接头预测。

过去，生物学家如果要分析一个变异，可能得先用 SpliceAI 算剪接，再换 Orca 算三维构象，各模型的输入格式和评价标准七零八落。而且更尴尬的是，以往的通用模型在单项任务上通常打不过垂直小模型。

AlphaGenome 打破了这个定律。在基准评测中，它在 24 项基因组轨道预测任务中赢了 22 项；在 26 项变异效应预测任务中，拿下 25 项第一，直接比肩或超越了外界最强的各类专用模型。

在具体的临床案例测试中，AlphaGenome 单凭跨模态联合打分，就精确复原了 TAL1 癌基因附近临床致病变异的作用机制。

为什么重要

我们认为，AlphaGenome 最大的价值，在于它终于把基因组功能预测从「拼积木」时代推进到了「大一统」时代。

对于做生物医学研究和临床分析的人员来说，以往筛查非编码区致病变异不仅工具繁琐，而且往往顾此失彼：看了转录水平的变化，却漏了它其实是通过远端改变染色质三维折叠来起作用的。AlphaGenome 让科研人员输入一段序列，就能在同一个坐标系下把 11 种分子机制翻个底朝天，排查罕见病和肿瘤致病靶点的效率将大幅提升。

对 AI 行业本身而言，这一步走得极其扎实。它证明了 Transformer 搭配长序列并行，不仅在文本大模型上管用，在高度复杂的生物语言里同样能啃下硬骨头。过去大模型在垂直领域「博而不精」的顽疾，在计算生物学场景下被成功翻盘。

不过在落地层面，隐患和门槛依然明显。训练 1 Mb 上下文并在多模态上输出单碱基级别的数据，算力开销非常昂贵，普通实验室想要本地部署或微调难度极高。论文提到团队提供了预测工具，这能在一定程度上降低门槛；但面对真实临床环境里复杂的组织特异性和表观遗传差异，预测结果如何高效转化为可验证的药物靶点，依然需要湿实验走漫长的验证路程。