MIT 推出 FrameDiff：用擴散模型生成自然界沒有的蛋白質結構

大自然花了數百萬年慢慢進化出各種蛋白質，但面對突發病毒和癌症，人類根本等不起這麼久。

MIT CSAIL 團隊做了一個名為 FrameDiff 的生成式 AI 工具。它不用照抄大自然現成的作業，就能直接從零構想出自然界從未存在過的全新蛋白質結構。

這篇研究由 MIT 博士生 Jason Yim 擔任主導作者，論文定於 7 月在 ICML 上展示。

把脊椎骨拆成剛體，教 AI 畫蛋白質

要造新蛋白，得先搞定骨架。蛋白質的三維結構主要由主鏈原子決定，就像人體的脊柱一樣。

研究團隊注意到，主鏈上每三個原子為一組，其化學鍵和原子種類都有著固定的幾何規律。他們把這些三原子組抽象成物理學裡的剛體，也就是一個個帶有 3D 空間位置和旋轉方向的「框架」（Frame）。

接下來就輪到擴散模型上場了，原理其實和 Midjourney 畫圖差不多。演算法先往結構裡注入噪聲，把原本規整的框架隨機打亂、旋轉，變成一團混沌。

然後，AI 需要學著運用黎曼流形上的隨機微積分，把這些被打亂的框架一步步旋轉、位移還原回去。團隊把這套底層的數學邏輯叫做 SE(3) 擴散。

一旦 AI 學會了如何拼裝已知蛋白質的骨架，它就能脫離大自然的模版，自由組合出全新的蛋白質結構。

扔掉柺杖，自己從頭搭積木

2021 年 DeepMind 推出 AlphaFold2 時，解決的是「結構預測」，也就是根據胺基酸序列去猜 3D 形狀。但造新藥不僅需要預測，更需要無中生有的「結構生成」。

此前，MIT 團隊的 SE(3) 擴散理論已經和華盛頓大學蛋白質設計研究所合作，結合 RosettaFold2 搞出了著名的 RFdiffusion，用來設計針對特定目標的蛋白質結合劑、基因遞送載體和酶催化支架。

但 FrameDiff 走得還要更激進一點。哈佛大學計算生物學家 Sergey Ovchinnikov 評價說，FrameDiff 直接甩掉了預訓練結構預測模型這個「柺杖」。

沒有了現有預測模型的尺寸限制，系統就能以極高的速度，直接生成長度極長的大型蛋白質結構。

團隊未來的計劃也很直接：通過擴充訓練資料和最佳化流程，讓保持輕巧的 FrameDiff 達到與 RFdiffusion 相當的設計水準，並進一步將這套邏輯推廣到 DNA 和小分子等其他生物模態上。

為什麼重要

對生物醫藥研發來說，以前尋找靶向結合蛋白就像在自然界的有限庫存裡碰運氣，費時又燒錢。FrameDiff 這類工具的出現，意味著研究員未來可以像在電腦裡建模一樣，按需定製強效抗體、更高效的光合作用蛋白或是用於基因療法的奈米載體。

不過，現在大家還不能直接在瀏覽器裡點開就用。當前成果仍然偏底層理論，雖然在計算層面突破了長度和結構的限制，但在真實溼實驗裡的摺疊成功率、免疫原性以及合成難度，依然需要時間檢驗。

我們認為，FrameDiff 最聰明的地方在於做減法。上一代頂尖工具 RFdiffusion 離不開龐大的預測模型打底，雖然好用但過於沉重；FrameDiff 證明了純粹靠剛體幾何與擴散演算法，就能搭起新蛋白的脊梁。

這種擺脫預訓練預測模型依賴的思路，很可能會把從頭設計（de novo design）的門檻大幅拉低。看起來，蛋白質工程正從「靠天吃飯」的篩選時代，真正邁向「無中生有」的生成時代。