Biohub 釋出 ESM 蛋白質世界模型：幾天搞定抗體設計，已在實驗室跑通

ESM 是 Biohub 開源的一套蛋白質生物學「世界模型」，能讓你直接在電腦上完成從結構預測到結合劑、單鏈抗體設計的全流程。它把過去在溼實驗裡耗時數月的大規模物理篩選，壓縮成了幾天內的計算搜尋。

整套系統由三個核心部分組成：基於約 28 億條跨物種蛋白質序列訓練的底層語言模型 ESMC、負責三維結構預測與從頭設計的 ESMFold2，以及收錄了 68 億條序列和 11 億種預測結構的資料庫 ESM Atlas。所有模型與成果目前均免費向研究團隊開放。

它是怎麼做到的

和 Google AlphaFold 這類依賴多序列比對（MSA）的幾何建模路線不同，ESMFold2 走的是純語言模型演化路線。它直接以 ESMC 學習到的生物表徵為基礎，模型在預訓練階段就內化了蛋白質摺疊、相互作用與生物學規律，不需要強制輸入演化同源比對序列。

網路架構上，ESMFold2 採用了迴圈 Transformer（looped transformer）。它不會把表徵塞進更龐大的引數堆疊裡，而是讓表徵在同一組引數中迴圈傳遞多輪，並在訓練過程中跨迴圈進行梯度最佳化。模型通過每一輪迴圈逐步精細化結構。

這種設計帶來兩個直接好處：一是在推理時可以通過跑更多迴圈來擴充套件算力，遇到難預測的結構直接多算幾輪，不需要重新訓練；二是用迴圈深度代替了死堆引數，避免在有限的實驗蛋白質結構資料上發生過擬合。

設計效果與溼實驗驗證

在生成結合劑時，整個流程分為兩步。第一步是候選生成，在 ESMFold2 的表徵空間裡搜尋數萬個候選設計，耗時約兩天；第二步是打分排序，根據模型的置信度挑選出結合親和力與結構穩定性最高的一批，不到一天就能完成，且兩步都支援高度並行。

在速度方面，輕量版本的 ESMFold2-Fast 預測一個 1024 胺基酸長度的蛋白質結構僅需 9.4 秒，可以在單日內執行幾十萬次虛擬實驗。

Biohub 團隊在實驗室裡針對 EGFR、PD-L1、CTLA-4、CD45 和 PDGFRβ 這五個腫瘤與免疫臨床靶點進行了溼實驗驗證。結構緊湊的迷你結合劑（minibinders）實驗命中率在 36% 到 88% 之間，在加大推理算力後平均成功率從 54% 提升到了 70%；難度更高的單鏈抗體（scFvs）命中率在 15% 到 29% 之間，加大算力後成功率也從 12% 翻倍到了 21%。

在具體結合力上，針對免疫檢查點 PD-L1 從頭設計的單鏈抗體實測親和力達到 4.3 nM，並在細胞實驗中解除了腫瘤對 T 細胞訊號的抑制。團隊還通過冷凍電鏡（cryo-EM）直接拍攝了針對肺癌靶點 EGFR 的結合複合物，影像顯示結合構型與模型預測的原子級位置完全吻合。

為什麼重要

AlphaFold 解決了蛋白質「長什麼樣」的預測問題，而 ESMFold2 往前走了一大步，解決的是計算機「從零設計一個能用的人工蛋白質」的問題。冷凍電鏡證實了它不是黑盒瞎猜，設計出來的抗體可以直接拿到溼實驗裡跑通，這讓抗體開發最初期的命中週期從數月壓縮到了幾天。

如果你是做罕見病、小眾靶點或缺少大額研發預算的高校與科研團隊，這套完全免費、支援商用的模型是最值得立刻接入的工具。它直接打破了高通量實體篩選平臺昂貴的資金壁壘，讓早期藥物發現階段的試錯成本降到了只要付得起幾張顯示卡的電費。