AI 加速攻克「不可成藥」靶點：胰臟癌新藥生存期翻倍

如果把小分子藥物比作攀巖者，人體內很多致命的致癌蛋白就像一面打磨過的花崗岩絕壁。沒有凹槽，沒有縫隙，傳統藥物根本找不到抓手，幾十年來醫學界只能無奈地把它們歸類為「不可成藥」靶點。

但這堵看似無法逾越的絕壁，正在被兩種力量合力鑿穿：一種是極其巧妙的生化迂迴戰術，另一種是正在瘋狂提速的 AI 虛擬篩選。

6 月 10 日據報道，來自美國加州 Redwood City 的 Revolution Medicines 公司公佈了一項臨床試驗結果。其研發的新藥 daraxonrasib 在針對晚期胰臟癌的臨床試驗中，將患者的生存期從化療對照組的 6.6 個月延長到了 13.2 個月，生存時間幾乎翻了一倍。

不抓絕壁，改搭順風車

這項全球試驗入組了 500 名已經嘗試過其他療法但收效甚微的晚期胰臟癌患者。接受新藥治療的患者不僅活得更長，而且大部分時間疼痛明顯減輕，最常見的不適僅僅是皮疹。相比之下，化療組患者飽受更嚴重副作用的折磨。

關鍵在於它攻克的是臭名昭著的 RAS 蛋白家族。RAS 是人類最早發現的致癌基因家族，正常情況下像一個彈簧開關，負責傳遞細胞生長訊號，並在傳完後迅速關閉。一旦發生突變，開關就會卡死在開啟狀態，讓癌細胞無限分裂。

直到 2021 年，美國才批准了第一款針對 RAS 家族的藥物，但它只能針對三種成員中的一種，適用人群極窄，且極易產生耐藥性。而 daraxonrasib 的厲害之處在於，它能同時關停全部三種 RAS 蛋白。

它的研發團隊沒有死磕光滑的蛋白表面，而是選擇結合一個幫助 RAS 摺疊三維結構的伴侶分子。新藥藉由伴侶分子搭上順風車，在 RAS 處於啟用狀態時精準卡死它。

AI 正在批次清算剩下的絕壁

RAS 的突破並非孤例。在它身後，被稱為「基因組守護者」的 p53 和參與約 70% 癌症發展的 MYC，曾經同樣被判定為不可成藥。

以 p53 為例，這個負責指揮 300 多個基因修補 DNA 和誘導異常細胞自殺的防禦中樞，一旦突變就容易變成無規則的聚集物。今年早些時候的一項小型試驗中，一種重新穩定特定 p53 突變體的藥物，在 21 天內讓卵巢癌和乳腺癌患者的腫瘤縮小了約 20%。

貝勒醫學院的研究人員則換了一條路。他們利用 AI 篩選了近 1000 萬種化合物，試圖直接誘導突變的 p53 細胞自毀，同時放過健康細胞。AI 最終從千萬分子中挖出 83 種候選分子，其中代號為 H3 的化合物在小鼠實驗中顯著抑制了腫瘤生長。

至於突變形式極其雜亂的 MYC，生物科技公司也正在利用 AI 繪製其結構圖譜和分子相互作用，尋找能夠阻斷其修復腫瘤 DNA 途徑的新分子。

為什麼重要

我們認為，這項進展最重要的價值在於，它給長期處於絕望境地的實體瘤患者撕開了一道切實的口子。

以被稱為「癌中之王」的晚期胰臟癌為例，多爭取 6 個多月高質量的生存時間，對病人和家庭來說意義重大。更關鍵的是，daraxonrasib 是一顆每日口服的小分子藥丸，比動輒數十萬美元、流程極其繁瑣的 CAR T 細胞療法更具普惠性，製造與推廣門檻要低得多。

對於製藥行業而言，從單一靶點突變走向「泛 RAS」阻斷，證明了生化機制上的迂迴路線是走得通的。而 AI 篩選近千萬化合物的能力，把過去需要化學家反覆手工試錯數年的初期尋靶過程壓縮到了極短週期。

不過看起來，它離徹底治癒還有距離。胰臟癌複雜的腫瘤微環境和癌細胞狡猾的代償途徑，意味著耐藥性依然可能在更長時間後捲土重來。但無論如何，曾經鎖死現代醫學數十年的「不可成藥」魔咒，正在被生物化學與 AI 聯手徹底打破。