MIT 用生成式 AI 设计全新抗生素：可杀灭耐药淋病菌与 MRSA

面对越来越凶险的超级细菌，过去几十年来，人类在药架上翻来翻去，拿出来的几乎都是老抗生素的微调版。

但这套修修补补的打法快不管用了。全球每年有将近 500 万人因为耐药菌感染丧命，而细菌进化的速度，远比药厂翻箱倒柜找新药快得多。

MIT 的 James Collins 团队在《Cell》上交出了一份新答卷。他们不再局限于已有的化学分子库，而是让生成式 AI 凭空造分子，设计出了超过 3600 万种全新化合物，并在小鼠实验中成功干掉了耐药淋球菌和超级耐药金黄色葡萄球菌。

专挑没见过的靶点下手

在此之前，Collins 团队曾用 AI 筛选现有化合物库，找到了 halicin 和 abaucin 两种明星候选药。但已有化合物库的范围终究有限，要想彻底打破耐药性，必须去人类没探索过的化学空间找答案。

研究团队的第一招是片段引导。他们先整理了约 4500 万个由碳、氮、氧、氟、氯、硫等 11 种原子组成的化学片段，用模型筛掉对人体细胞有毒性、以及长得像现有抗生素的片段，最终锁定了一个代号为 F1 的核心结构。

接着，他们把 F1 交给两个生成式 AI 算法。一个叫 CReM，负责在 F1 基础上添砖加瓦或增删原子；另一个叫 F-VAE，靠学习超百万分子的修改规律来自由搭积木。两个算法一口气生成了大约 700 万个包含 F1 的候选分子。

团队从表现最好的 1000 个分子里挑选了 80 个尝试人工合成，最终合成出两个。其中代号为 NG1 的分子表现亮眼，不仅在培养皿和小鼠模型中强力杀死了耐药淋球菌，还锁定了细菌外膜合成中的全新靶点蛋白 LptA。细菌外膜一坏，整个病菌直接瓦解。

拿掉限制，让算法自己造药

第二招更彻底，研究人员去掉了片段限制，只给算法设定基本的化学物理规则，让 CReM 和 VAE 自由发挥，目标直指超级耐药金黄色葡萄球菌 MRSA。

这一放手，算法一口气生成了超过 2900 万种分子。经过同样的毒性和抗菌活性多轮筛选后，团队锁定了 90 个候选分子，并在实验室成功合成了 22 个。

测试结果显示，其中 6 种分子展现出极强的杀菌能力。最顶尖的候选物 DN1 成功清除了小鼠皮肤上的 MRSA 感染。和 NG1 类似，它也是通过破坏细菌细胞膜致死，但作用机制更加广泛，并不局限于单一蛋白。

目前，非营利机构 Phare Bio 已经介入，正联手团队对 NG1 和 DN1 进行药物化学修饰，推进临床前研发。团队还打算把这套方法搬去对付结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌。

为什么重要

这篇研究最惊艳的地方，不是又找出了两个抗菌分子，而是彻底验证了用生成式 AI 开拓化学未知疆域的可能。过去药企做抗生素研发就像在已知字典里找同义词，而 MIT 这次直接创造了全新的单词和语法，从源头上切断了耐药菌对老药机制的熟悉度。

但这份成果也暴露了一个非常现实的行业死穴：合成瓶颈。AI 可以轻松在大脑里畅想 3600 万个分子，可当团队挑选 80 个高分分子去合成时，化学合成商竟然只能做出 2 个。换句话说，算法画出的绝大多数图纸，目前在物理世界里连搭积木都很难搭出来。

我们认为，这标志着 AI 制药正在从早期的虚拟筛选，迈向真正意义上的从头设计。但对于普通患者来说，这两款药要真正摆上货架，还得跨过合成工艺优化、安全性验证和漫长的人体临床。现在谈治愈超级细菌还为时尚早，可这场人类对决耐药菌的竞赛，天平终于有了向技术倾斜的迹象。