MIT 推出 FrameDiff：用扩散模型生成自然界没有的蛋白质结构

大自然花了数百万年慢慢进化出各种蛋白质，但面对突发病毒和癌症，人类根本等不起这么久。

MIT CSAIL 团队做了一个名为 FrameDiff 的生成式 AI 工具。它不用照抄大自然现成的作业，就能直接从零构想出自然界从未存在过的全新蛋白质结构。

这篇研究由 MIT 博士生 Jason Yim 担任主导作者，论文定于 7 月在 ICML 上展示。

把脊椎骨拆成刚体，教 AI 画蛋白质

要造新蛋白，得先搞定骨架。蛋白质的三维结构主要由主链原子决定，就像人体的脊柱一样。

研究团队注意到，主链上每三个原子为一组，其化学键和原子种类都有着固定的几何规律。他们把这些三原子组抽象成物理学里的刚体，也就是一个个带有 3D 空间位置和旋转方向的「框架」（Frame）。

接下来就轮到扩散模型上场了，原理其实和 Midjourney 画图差不多。算法先往结构里注入噪声，把原本规整的框架随机打乱、旋转，变成一团混沌。

然后，AI 需要学着运用黎曼流形上的随机微积分，把这些被打乱的框架一步步旋转、位移还原回去。团队把这套底层的数学逻辑叫做 SE(3) 扩散。

一旦 AI 学会了如何拼装已知蛋白质的骨架，它就能脱离大自然的模版，自由组合出全新的蛋白质结构。

扔掉拐杖，自己从头搭积木

2021 年 DeepMind 推出 AlphaFold2 时，解决的是「结构预测」，也就是根据氨基酸序列去猜 3D 形状。但造新药不仅需要预测，更需要无中生有的「结构生成」。

此前，MIT 团队的 SE(3) 扩散理论已经和华盛顿大学蛋白质设计研究所合作，结合 RosettaFold2 搞出了著名的 RFdiffusion，用来设计针对特定目标的蛋白质结合剂、基因递送载体和酶催化支架。

但 FrameDiff 走得还要更激进一点。哈佛大学计算生物学家 Sergey Ovchinnikov 评价说，FrameDiff 直接甩掉了预训练结构预测模型这个「拐杖」。

没有了现有预测模型的尺寸限制，系统就能以极高的速度，直接生成长度极长的大型蛋白质结构。

团队未来的计划也很直接：通过扩充训练数据和优化流程，让保持轻巧的 FrameDiff 达到与 RFdiffusion 相当的设计水准，并进一步将这套逻辑推广到 DNA 和小分子等其他生物模态上。

为什么重要

对生物医药研发来说，以前寻找靶向结合蛋白就像在自然界的有限库存里碰运气，费时又烧钱。FrameDiff 这类工具的出现，意味着研究员未来可以像在电脑里建模一样，按需定制强效抗体、更高效的光合作用蛋白或是用于基因疗法的纳米载体。

不过，现在大家还不能直接在浏览器里点开就用。当前成果仍然偏底层理论，虽然在计算层面突破了长度和结构的限制，但在真实湿实验里的折叠成功率、免疫原性以及合成难度，依然需要时间检验。

我们认为，FrameDiff 最聪明的地方在于做减法。上一代顶尖工具 RFdiffusion 离不开庞大的预测模型打底，虽然好用但过于沉重；FrameDiff 证明了纯粹靠刚体几何与扩散算法，就能搭起新蛋白的脊梁。

这种摆脱预训练预测模型依赖的思路，很可能会把从头设计（de novo design）的门槛大幅拉低。看起来，蛋白质工程正从「靠天吃饭」的筛选时代，真正迈向「无中生有」的生成时代。