Biohub 发布 ESM 蛋白质世界模型：几天搞定抗体设计，已在实验室跑通

ESM 是 Biohub 开源的一套蛋白质生物学「世界模型」，能让你直接在电脑上完成从结构预测到结合剂、单链抗体设计的全流程。它把过去在湿实验里耗时数月的大规模物理筛选，压缩成了几天内的计算搜索。

整套系统由三个核心部分组成：基于约 28 亿条跨物种蛋白质序列训练的底层语言模型 ESMC、负责三维结构预测与从头设计的 ESMFold2，以及收录了 68 亿条序列和 11 亿种预测结构的数据库 ESM Atlas。所有模型与成果目前均免费向研究团队开放。

它是怎么做到的

和 Google AlphaFold 这类依赖多序列比对（MSA）的几何建模路线不同，ESMFold2 走的是纯语言模型演化路线。它直接以 ESMC 学习到的生物表征为基础，模型在预训练阶段就内化了蛋白质折叠、相互作用与生物学规律，不需要强制输入演化同源比对序列。

网络架构上，ESMFold2 采用了循环 Transformer（looped transformer）。它不会把表征塞进更庞大的参数堆叠里，而是让表征在同一组参数中循环传递多轮，并在训练过程中跨循环进行梯度优化。模型通过每一轮循环逐步精细化结构。

这种设计带来两个直接好处：一是在推理时可以通过跑更多循环来扩展算力，遇到难预测的结构直接多算几轮，不需要重新训练；二是用循环深度代替了死堆参数，避免在有限的实验蛋白质结构数据上发生过拟合。

设计效果与湿实验验证

在生成结合剂时，整个流程分为两步。第一步是候选生成，在 ESMFold2 的表征空间里搜索数万个候选设计，耗时约两天；第二步是打分排序，根据模型的置信度挑选出结合亲和力与结构稳定性最高的一批，不到一天就能完成，且两步都支持高度并行。

在速度方面，轻量版本的 ESMFold2-Fast 预测一个 1024 氨基酸长度的蛋白质结构仅需 9.4 秒，可以在单日内运行几十万次虚拟实验。

Biohub 团队在实验室里针对 EGFR、PD-L1、CTLA-4、CD45 和 PDGFRβ 这五个肿瘤与免疫临床靶点进行了湿实验验证。结构紧凑的迷你结合剂（minibinders）实验命中率在 36% 到 88% 之间，在加大推理算力后平均成功率从 54% 提升到了 70%；难度更高的单链抗体（scFvs）命中率在 15% 到 29% 之间，加大算力后成功率也从 12% 翻倍到了 21%。

在具体结合力上，针对免疫检查点 PD-L1 从头设计的单链抗体实测亲和力达到 4.3 nM，并在细胞实验中解除了肿瘤对 T 细胞信号的抑制。团队还通过冷冻电镜（cryo-EM）直接拍摄了针对肺癌靶点 EGFR 的结合复合物，图像显示结合构型与模型预测的原子级位置完全吻合。

为什么重要

AlphaFold 解决了蛋白质「长什么样」的预测问题，而 ESMFold2 往前走了一大步，解决的是计算机「从零设计一个能用的人工蛋白质」的问题。冷冻电镜证实了它不是黑盒瞎猜，设计出来的抗体可以直接拿到湿实验里跑通，这让抗体开发最初期的命中周期从数月压缩到了几天。

如果你是做罕见病、小众靶点或缺少大额研发预算的高校与科研团队，这套完全免费、支持商用的模型是最值得立刻接入的工具。它直接打破了高通量实体筛选平台昂贵的资金壁垒，让早期药物发现阶段的试错成本降到了只要付得起几张显卡的电费。