AI 加速攻克「不可成药」靶点：胰腺癌新药生存期翻倍

如果把小分子药物比作攀岩者，人体内很多致命的致癌蛋白就像一面打磨过的花岗岩绝壁。没有凹槽，没有缝隙，传统药物根本找不到抓手，几十年来医学界只能无奈地把它们归类为「不可成药」靶点。

但这堵看似无法逾越的绝壁，正在被两种力量合力凿穿：一种是极其巧妙的生化迂回战术，另一种是正在疯狂提速的 AI 虚拟筛选。

6 月 10 日据报道，来自美国加州 Redwood City 的 Revolution Medicines 公司公布了一项临床试验结果。其研发的新药 daraxonrasib 在针对晚期胰腺癌的临床试验中，将患者的生存期从化疗对照组的 6.6 个月延长到了 13.2 个月，生存时间几乎翻了一倍。

不抓绝壁，改搭顺风车

这项全球试验入组了 500 名已经尝试过其他疗法但收效甚微的晚期胰腺癌患者。接受新药治疗的患者不仅活得更长，而且大部分时间疼痛明显减轻，最常见的不适仅仅是皮疹。相比之下，化疗组患者饱受更严重副作用的折磨。

关键在于它攻克的是臭名昭著的 RAS 蛋白家族。RAS 是人类最早发现的致癌基因家族，正常情况下像一个弹簧开关，负责传递细胞生长信号，并在传完后迅速关闭。一旦发生突变，开关就会卡死在开启状态，让癌细胞无限分裂。

直到 2021 年，美国才批准了第一款针对 RAS 家族的药物，但它只能针对三种成员中的一种，适用人群极窄，且极易产生耐药性。而 daraxonrasib 的厉害之处在于，它能同时关停全部三种 RAS 蛋白。

它的研发团队没有死磕光滑的蛋白表面，而是选择结合一个帮助 RAS 折叠三维结构的伴侣分子。新药借由伴侣分子搭上顺风车，在 RAS 处于激活状态时精准卡死它。

AI 正在批量清算剩下的绝壁

RAS 的突破并非孤例。在它身后，被称为「基因组守护者」的 p53 和参与约 70% 癌症发展的 MYC，曾经同样被判定为不可成药。

以 p53 为例，这个负责指挥 300 多个基因修补 DNA 和诱导异常细胞自杀的防御中枢，一旦突变就容易变成无规则的聚集物。今年早些时候的一项小型试验中，一种重新稳定特定 p53 突变体的药物，在 21 天内让卵巢癌和乳腺癌患者的肿瘤缩小了约 20%。

贝勒医学院的研究人员则换了一条路。他们利用 AI 筛选了近 1000 万种化合物，试图直接诱导突变的 p53 细胞自毁，同时放过健康细胞。AI 最终从千万分子中挖出 83 种候选分子，其中代号为 H3 的化合物在小鼠实验中显著抑制了肿瘤生长。

至于突变形式极其杂乱的 MYC，生物科技公司也正在利用 AI 绘制其结构图谱和分子相互作用，寻找能够阻断其修复肿瘤 DNA 途径的新分子。

为什么重要

我们认为，这项进展最重要的价值在于，它给长期处于绝望境地的实体瘤患者撕开了一道切实的口子。

以被称为「癌中之王」的晚期胰腺癌为例，多争取 6 个多月高质量的生存时间，对病人和家庭来说意义重大。更关键的是，daraxonrasib 是一颗每日口服的小分子药丸，比动辄数十万美元、流程极其繁琐的 CAR T 细胞疗法更具普惠性，制造与推广门槛要低得多。

对于制药行业而言，从单一靶点突变走向「泛 RAS」阻断，证明了生化机制上的迂回路线是走得通的。而 AI 筛选近千万化合物的能力，把过去需要化学家反复手工试错数年的初期寻靶过程压缩到了极短周期。

不过看起来，它离彻底治愈还有距离。胰腺癌复杂的肿瘤微环境和癌细胞狡猾的代偿途径，意味着耐药性依然可能在更长时间后卷土重来。但无论如何，曾经锁死现代医学数十年的「不可成药」魔咒，正在被生物化学与 AI 联手彻底打破。