OpenAI와 레트로 바이오, GPT-4b micro로 야마나카 인자 재설계… 발현 효율 50배 향상

세포의 생체 시계를 거꾸로 돌리는 일은 그동안 암흑 속에서 바늘을 찾는 것과 같았습니다.

성숙한 세포를 유도만능줄기세포로 되돌리는 야마나카 인자는 2012년 노벨상을 받았지만, 전환 효율이 통상 0.1% 미만에 불과하고 기간도 3주 이상 걸리는 치명적인 약점이 있었습니다. 특히 고령이나 질환이 있는 기증자의 세포에서는 효율이 더 급격히 떨어집니다.

OpenAI가 수명 연장 바이오 스타트업 레트로 바이오사이언스와 손잡고 이 한계를 뛰어넘었습니다. GPT-4o를 단백질 공학에 맞게 경량화한 모델 GPT-4b micro를 개발해 야마나카 인자를 재설계한 결과, 체외 실험에서 줄기세포 리프로그래밍 마커 발현량을 야생형 대조군 대비 50배 이상 끌어올렸습니다.

아미노산 100개를 단숨에 뜯어고친 AI

기존의 지향성 진화 기법은 수많은 경우의 수 중에서 한두 개의 아미노산 변이만 테스트할 수 있었고, 성공률도 10%를 넘기기 어려웠습니다.

GPT-4b micro가 제안한 RetroSOX 변이체는 야생형과 평균 100개 이상의 아미노산 차이가 났음에도 스크리닝에서 30% 이상이 기존 단백질보다 뛰어난 성능을 보였습니다.

이어 진행된 KLF4 개량에서는 모델이 제시한 후보군의 적중률이 50%에 육박했습니다. 연구팀이 두 변이체를 조합해 50세 이상 기증자의 세포에 mRNA 방식으로 투여하자, 불과 7일 만에 핵심 마커가 발현되고 12일 만에 전형적인 줄기세포 콜로니가 형성되었습니다. 또한 DNA 이중나선 절단 마커인 γ-H2AX 수치가 확연히 낮아져 노화 세포의 손상 복구 잠재력도 입증했습니다.

6만 4천 토큰으로 읽어낸 단백질의 맥락

야마나카 인자처럼 고정된 3차원 구조 없이 다양한 파트너와 일시적으로 결합하는 단백질은 기존 구조 예측 AI로는 다루기 까다로웠습니다.

OpenAI는 무리하게 구조에만 매달리지 않고 생물학적 설명 텍스트, 공진화 상동 서열, 상호작용 단백질 군집 정보를 대규모로 주입했습니다. 그 결과 단백질 모델로는 전례 없는 64000 토큰 크기의 컨텍스트 윈도우를 달성했고, 언어 모델과 유사한 확장 법칙이 단백질 설계에서도 유효함을 확인했습니다.

왜 중요한가

우리는 이번 성과가 생성형 AI가 바이오 신약 개발의 실질적인 속도를 어디까지 끌어올릴 수 있는지 보여준 결정적 순간이라고 봅니다.

줄기세포 치료제를 개발하는 연구진에게 낮은 리프로그래밍 효율과 긴 배양 기간은 비용과 상용화의 가장 큰 걸림돌이었습니다. 고령 기증자의 세포에서도 며칠 만에 높은 효율로 다능성을 유도할 수 있다면 당뇨, 실명 치료, 장기 재생 분야의 파이프라인 속도가 완전히 달라집니다.

접근 방식도 영리합니다. 완전히 새로운 생체 전용 모델을 밑바닥부터 훈련하는 대신 검증된 GPT 모델을 경량화하고 긴 문맥 추론 능력을 극대화해 100개 이상의 깊은 변이를 성공시켰습니다.

다만 이번 결과는 엄연히 시험관 내 실험 단계입니다. 리프로그래밍 효율이 비약적으로 높아졌다는 것은 체내에 적용했을 때 유전체 안정성과 잠재적 종양 발생 위험을 제어해야 하는 부담 역시 커졌음을 뜻합니다. 실험실 벤치를 넘어 실제 체내 치료제로 이어지기까지 안전성 검증이 뒤따라야 합니다.